编者按：心血管疾病是导致死亡的主要原因之一。研究已经证实，血浆LDL胆固醇（LDL-C）水平的降低与心血管（CV）疾病风险的下降呈线性相关1，2。针对LDL-C的最新干预靶点——前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）所研发出的降脂“新星“PCSK9抑制剂，其疗效与安全性结果是近几年来心血管领域最值得关注的话题之一。2019年3月发表于《药学研究杂志》（Pharmacological Research）的一篇最新荟萃分析3结果为PCSK9抑制剂的使用再添一枚循证实锤，进一步夯实了PCSK9抑制剂的临床获益。当前，国内首个PCSK9抑制剂依洛尤单抗已经成功上市，更多证据的呈现将有利于增强依尤单抗临床使用的信心，优化患者的血脂管理。

 

　　PCSK9单克隆抗体针对核心机制，降低LDL-C水平

 

　　PCSK9是一种由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，能够与肝细胞表面LDL受体(LDLR)结合，介导后者进入肝细胞后至溶酶体降解，导致肝细胞表面的LDLR数量减少，表达受到限制4，从而使肝脏对LDL-C分子的摄取和清除能力下降，最终表现为血浆LDL-C水平升高。抑制PCSK9的单克隆抗体（mAb）可通过与循环中的PCSK9结合，抑制肝脏LDLR降解，增加肝脏对LDL-C的清除率，降低血浆LDL-C水平5。研究发现，PCSK9 mAb可在单药治疗或与其他降脂药物联合治疗时降低高胆固醇血症患者血浆LDL-C水平最高达60%5；根据FOURIER和最近的ODYSSEY OUTCOMES等试验的结果6，7，包括依洛尤单抗在内的PCSK9 mAb在CV高风险受试者中具有明确的临床获益以及良好的安全性和耐受性8，9。

 

 

　　随着针对PCSK9抗体的随机对照试验（RCT）数据的累积，荟萃分析也相应开展，旨在为医学决策提供全面综合的依据。2019年3月发表于《药学研究杂志》（Pharmacological Research）的一篇最新荟萃分析3对有关PCSK9抗体治疗的疗效和安全性的RCT做了汇总和更新。

 

　　该篇荟萃分析主要针对两种全人源单克隆抗体（阿莫罗布单抗和依洛优单抗）进行，采用以下关键词和MeSH术语：“alirocumab”、“evolocumab”、“AMG145”、“REGN727”、“sar236553”、“随机对照试验”、“临床试验”、“干预研究”、“随机对照试验”和“人类”，检索了2019年1月之前PubMed、MEDLINE和EMBASE数据库中的英文全文文献以及相应的参考书目和任何其他可能适用于本文的系统综述（图1）。文献的入选标准为：1. 对比PCSK9抗体与安慰剂的疗效和安全性的2期或3期RCT；2.治疗持续时间超过8 周；3. 报告了CV事件、CV死亡率、全因死亡率或严重不良事件等数据。其中，3期 RCT中依洛尤单抗剂量为每2周140 mg或每4周420 mg。此外，为了提供关于PCSK9 mAb现有证据的全球评估，所有已发表的评价bococizumab（一种全人源PCSK9 mAb）降脂疗效的临床试验也被纳入次要分析中。

 

　　该研究的主要临床终点为全因死亡率和心血管死亡率；次要终点为CV事件（心肌梗死、不稳定型心绞痛、血运重建、心力衰竭、脑血管事件、卒中）和严重不良事件。研究依据意向性治疗原则分析数据，使用比值比（OR）和95%CI作为汇总统计量。

 

图1. 文献检索和筛选流程

 

　　研究结果：PCSK9 mAb可显著降心血管事件和严重不良反应事件的风险

 

　　该荟萃分析最终纳入28项RCT，共计62 281例受试者（mAb组33 204例，安慰剂组29 077例）。所有研究均为对比mAB（依洛尤单抗为研究重点之一）与安慰剂的 RCT。治疗随访时间为8至208 周。共13项研究纳入全因死亡率分析。结果发现，与安慰剂治疗相比，PCSK9 mAb治疗与全因死亡率的变化无显著相关[OR=0.93 （95%CI：0.85~1.03）]（图2）。20项研究纳入心血管事件发生率分析：与安慰剂治疗相比，PCSK9 mAb治疗与CV事件减少显著相关[OR=0.83（95%CI：0.78~0.87）]（图3），而该结果主要由FOURIER和ODYSSEY OUTCOME两项研究贡献6，7（图3）。进一步分析发现，PCSK9单抗治疗显著减少心肌梗死[OR=0.78（95%CI：0.72~0.84）]和卒中[OR=0.77（95%CI：0.67~0.89）]发生率（FOURIER研究发现依洛尤单抗较安慰剂显著减少卒中风险，P=0.01)。但对另10项研究的分析却未显示出两治疗组间的心血管死亡率存在显著差异[OR=0.94 （95%CI：0.83~1.07）]（图4）。

 

　　值得注意的是，在此荟萃分析中占有很大权重的FOURIER研究结果表明：接受依洛尤单抗联合他汀类治疗的患者与接受安慰剂联合他汀类治疗的患者相比，心梗事件发生的相对风险降低27%，卒中发生相对风险降低21%，冠状动脉血运重建术相对风险降低22%。FOURIER研究的结果直接拓展了依洛尤单抗的适应症，使其成为中国首个获批用于降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂。

 

图2. 单克隆抗体治疗对全因死亡率的影响

 

图3. 单克隆抗体治疗对心血管事件的影响

 

图4. 单克隆抗体对心血管死亡的影响

 

　　28项研究被纳入严重不良事件的分析。与安慰剂治疗组相比，mAb治疗组的严重不良反应发生率显著降低了5%[OR=0.95，（95%CI：0.91~0.99）]（图5）。且在纳入的试验中未观察到各结局存在的异质性；当仅在随访时间超过1年的试验中进行敏感性分析时，所有考虑的结果均具有可比性。而将4项关于bococizumab的RCT数据纳入荟萃分析后，结果未见差异。

 

图5. 单克隆抗体治疗对严重不良事件的影响

 

　　PCSK9 mAb在改善心血管结局方面兼顾疗效和安全

 

　　PCSK9抑制剂的问世显著改变了高胆固醇血症的治疗方式10，更重要的是PCSK9 mAb所带来的LDL-C水平的下降可转化为心血管事件发生率的显著降低。正如FOURIER试验所显示，PCSK9 mAb依洛尤单抗较对照组可显著降低15%的主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建）发生风险和20%的次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生风险6。

 

　　该篇荟萃分析同样发现，对比安慰剂，PCSK9 mAb可显著减少心血管事件和轻微但不显著地减少严重不良反应事件的发生；心血管死亡和全因死亡未见差异。这与既往的荟萃分析结果一致。总体而言，该荟萃分析的结果确认了两个要点：首先，基于单克隆抗体抑制PCSK9的药理机制，可显著降低循环LDL-C水平，改善心血管结局；其次，使用PCSK9 mAb是一种安全的治疗方案，因为其导致的严重不良事件发生率与安慰剂相似。

 

　　小结

 

　　PCSK9抑制剂未来的发展前景广阔。自研发阶段开始，PCSK9抑制剂就获得了广泛的关注，投入临床后其卓越的降胆固醇疗效也已获得普遍认可。作为首个在中国获批、可用于降低已有动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者心血管事件风险的PCSK9抑制剂，依洛尤单抗正不断积累更多的疗效和安全性证据，持续开辟中国患者血脂管理的新途径。可喜的是，该荟萃分析再次验证了包括依洛尤单抗在内的PCSK9抑制剂对于心血管高风险患者的临床获益。因此，我们有理由相信，依洛尤单抗将在降脂治疗乃至心血管病研究领域一路高歌，未来可期！

 

　　参考文献

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　　2. Silverman， MG， Ference， BA， Im， K， et al.， Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis， Jama，2016;316:1289-1297.

　　3. Manuela Casula， Elena Olmastroni， Mezio T.Boccalari， et al.， Cardiovascular Events With PCSK9 Inhibitors: An Updated Meta-analysis of Randomised Controlled Trials， Pharmacol Res， 2019 May;143:143-150.

　　4. Tibolla， G， Norata， GD， Artali， R， et al.， Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): from structure-function relation to therapeutic inhibition， Nutrition， metabolism， and cardiovascular diseases :NMCD， 2011;21:835-843.

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　　9. Jones， PH， Bays， HE， Chaudhari， U， et al.， Safety of Alirocumab (A PCSK9 Monoclonal Antibody) from 14 Randomized Trials， The American journal of cardiology， 2016;118:1805-1811.

　　10. Reiner， Z， PCSK9 inhibitors--past， present and future， Expert opinion on drug metabolism &toxicology， 2015;11:1517-1521.

 

　　专家简介

 

 

　　葛恒，毕业于上海交通大学医学院，医学博士。上海交通大学医学院附属仁济医院心血管内科副主任医师，硕士生导师。先后在瑞士苏黎世大学附属医院心血管中心、法国里昂第二大学附属心血管和肺科医院和美国国立卫生研究院培训学习。擅长对冠心病和结构性心脏病的经导管微创介入治疗。同时，对利用心脏磁共振技术进行心梗后危险评估、肿瘤化疗心肌损伤评估和各类疑难心脏疾病诊断具有较深造诣。主持含两项国家自然科学基金项目在内的多项课题，以第一或通讯作者身份发表SCI收录论文12篇，中文论文20余篇。是国际心脏磁共振协会中国区委员，上海市医学会心血管病分会结构性心脏病组组员，中国医师协会心血管病分会血管腔内治疗委员会委员和上海卒中学会理事。担任《医学影像杂志》审稿人。