编者按：研究显示，慢性肾脏病（CKD）可导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险增高，可能主要与CKD患者的脂蛋白代谢异常相关。目前，有关CKD患者血脂异常的最佳治疗药物仍未明确，且他汀带来的获益有限。最新证据表明，新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗显著减低CKD患者的ASCVD风险，为患者提供新的选择。

 

济宁医学院附属医院 刘雪玲主任医师

 

 

　　观察性研究发现，肾功能与ASCVD的发生呈负相关¹，慢性肾脏病（CKD）可导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险增高。心肾并发症常见的因素包括传统危险因素，如糖尿病、高血压和血脂异常，以及新出现的机制：慢性炎症、营养不良、尿毒症和血管钙化（图1）。CKD患者通常存在脂蛋白代谢异常，表现为极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和脂蛋白(a)，以及低浓度载脂蛋白A-I（ApoA-I）水平增高。因此，在一级预防中，最新的血胆固醇管理指南建议将CKD视为一种“风险增强”的信号，用以指导可能需接受他汀治疗患者的管理²。而在二级预防中，指南则鼓励在可耐受的范围内最大限度地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

 

　　然而迄今，CKD患者血脂异常的最佳治疗药物仍未明确。在需长期血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中，关于一级预防的随机临床试验未能证明他汀类药物可减少心血管事件。例如，4D（Die Deutsche diabetes Dialyse Studies）试验³、AURORA（一项评价瑞舒伐他汀在常规血液透析受试者中使用的研究：生存和心血管事件评估）试验⁴和SHARP（心肾保护研究）⁵试验均未发现以他汀为基础的治疗能为血液透析患者带来心血管方面的显著获益。原因之一可能是接受血液透析的患者除动脉粥样硬化外，还存在如心脏重塑和电解质异常等其他的心脏风险，而他汀类药物对这些风险的影响较小。

 

　　此外，4D试验中阿托伐他汀组患者致死性卒中风险显著增加，这表明血液透析的患者行他汀治疗的安全性有待验证。而对于肾功能损害不太严重的患者，他汀类药物治疗的获益程度有限⁶，患者的总体心血管事件发生率仍较高；CKD进展也未能受到控制⁷。那么，对于合并CKD的患者，采取何种策略才能有效降低其ASCVD风险，尤其是在LDL-C已得到控制但心血管事件发生率仍较高的患者中？2019年6月，发表于JACC的一篇文章对这一问题进行了分析⁸。

 

图1. CKD患者脂蛋白和非脂蛋白心脏风险通路

 

　　依洛尤单抗再出新证，显著减低CKD患者的ASCVD风险

 

　　加拿大多伦多综合医院Charytan教授等近期开展一项FOURIER研究的亚组分析，旨在阐明进一步降低LDL-C是否可有效减少ASCVD合并CKD患者的残余心血管风险。FOURIER研究⁹在患有明确心血管疾病伴LDL-C/非HDL-C增高，且接受中高强度他汀类药物治疗的患者中评估PCSK9抑制剂依洛尤单抗对比安慰剂是否能降低主要心血管事件的发生率。结果显示：较安慰剂，依洛尤单抗显著降低LDL-C至30 mg/dl；依洛尤单抗显著降低主要复合终点（心肌梗死、卒中、心血管死亡、冠状动脉血运重建及因不稳定心绞痛住院）风险15%（HR=0.85；95%CI：0.79~0.92）。FOURIER研究排除估计肾小球滤过率（eGFR）<20 ml·min^-1·1.73 m^-2或既往肾移植的患者。Charytan教授基于FOURIER研究中的eGFR和心血管事件发生率，对27 554例eGFR检测者进行分层，并分析依洛尤单抗的治疗效果【其中，15 034例（55%）为CKD2期患者，4443例（16%）为CKD3期患者，208例为4期CKD患者】。

 

　　分析结果显示：首先，CKD更严重的患者心血管事件发生率更高。CKD≥3期、CKD 2期和肾功能未丧失组在治疗30个月时的主要终点发生率分别为15.3%、11.1% 和11.1%。这意味着与肾功能正常者相比，CKD≥3期人群的心血管风险显著增加36%。由于肾功能损伤患者更少接受冠状动脉血运重建（试验主要终点的一部分）治疗，作者将心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点设为次要终点。此时，上述3组的次要终点发生率分别为11.5%、7.0%和6.2%，CKD 2期（P=0.04）和CKD≥3期患者的次要终点发生风险显著增加（P<0.001）。在校正潜在混杂因素，包括年龄、高血压、糖尿病、吸烟、他汀强度、基线甘油三酯和其他变量后，CKD被证实是ASCVD事件的独立危险因素。

 

　　治疗方面，依洛尤单抗在不同的eGFR组间的相对获益为11%~18%，这一获益在各组间无显著差异（交互P=0.77）。其中，CKD≥3期组的次要终点绝对降幅最大。这一结果证实依洛尤单抗在CKD患者中的获益，提示依洛尤单抗在eGFR≥20 ml·min^-1·1.73 m^-2的不同CDK患者中获益大致相同；在更严重的CKD患者中的绝对获益可能更大。

 

　　除关注疗效，该研究还对依洛尤单抗治疗在伴和不伴CKD患者中的安全性也进行分析。4D研究和AURORA研究的事后分析（针对透析患者）均发现，他汀类药物降低LDL-C或可带来卒中风险的增高。在本研究中，CKD患者的不良事件发生率确实更高，但在按eGFR分层后各随机组之间无显著差异。此外，Charytan等还评估依洛尤单抗对CKD进展的影响。与既往的荟萃分析结果相似¹⁰，依洛尤单抗不影响肾功能的丧失。

 

　　Charytan等观察结果强调CKD作为ASCVD事件潜在独立风险标志物的重要性，同时证明依洛尤单抗在eGFR≥20 ml·min^-1·1.73 m^-2的CKD患者中安全有效。由于在CKD更严重的患者中心血管风险最高，而依洛尤单抗在不同CKD患者中的获益相似，因此，CKD的存在可能有助于确定依洛尤单抗治疗绝对获益最大的个体。由于依洛尤单抗的获益见于不同CKD分期，而FOURIER试验排除终末期肾病的患者，未来在ESRD患者中开展PCSK9抑制剂作为一线治疗的试验可能也具有一定潜在价值。

 

　　值得注意的是，CKD患者存在的分解代谢障碍可导致Lp (a)升高¹¹。在Charytan等人的分析中，严重CKD患者具有较高的Lp (a)蛋白浓度，而依洛尤单抗可降低Lp (a)。FOURIER研究也发现降低Lp (a)可减少ASCVD事件¹²。未来，Lp (a)在多大程度上能识别ASCVD的残余风险，是否允许应用PCSK9抑制剂作为靶向治疗，这也值得进一步研究。

 

　　总之，Charytan等人的研究使CKD和ASCVD的相互作用更加明晰，也为临床医生提供依洛尤单抗在合并CKD患者中的疗效和安全性数据，同时，强调CKD患者仍是ASCVD事件的高风险人群。随着国内首个PCSK9抑制剂依洛尤单抗的上市，未来，对依洛尤单抗的研究可能转变临床医生对CDK等高危患者的管理，从而降低其心血管风险，最终改善这些患者的生活。期待PCSK9抑制剂的临床应用之路更加广阔!

 

　　参考文献：

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　　12．O’Donoghue ML， Fazio S， Giugliano RP， et al. Lipoprotein(a)， PCSK9 inhibition and cardiovascular risk: insights from the FOURIER Trial. Circulation 2019; 139:1483–92.

 

　　专家简介

 

 

　　刘雪玲，济宁医学院附属医院内科学副教授，心内科主任医师，从事心血管临床及教学工作20余年，在冠心病、高血压、顽固性心力衰竭及复杂心律失常疾病的诊断和治疗方面积累丰富的临床经验。尤其擅长心血管内科疑难、危重患者的救治。

　　目前，已在各级杂志发表论文10余篇，其中，SCI收录1篇，主编著作2部，参与完成省级、市级科研课题各一项。