编者按：肾功能与心血管疾病密切相关，慢性肾病（CKD）可导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的大幅增加[1， 2]。实际上，一旦患者进入CKD早期，其心血管死亡风险已显著增加。无论健康人群还是CKD患者，其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均在动脉粥样硬化性血管损伤中起到关键作用。临床不禁提出这样一个问题：作为预防心血管疾病的重要措施之一，降脂治疗的有效性和安全性是否会受到肾功能的限制？

 

　　当CKD患者遭遇降脂治疗，殊途能否同归？

 

　　拥有大量临床证据的降脂治疗金标准——他汀（或联合依折麦布治疗）——首先进入人们的视野。分析结果显示，他汀治疗能够降低肾功能正常或受损患者的心血管疾病风险[3]，但对透析患者的改善效果有限[4]。对于肾功能受损的患者而言，他汀治疗所致不良事件也是必须谨慎评估的一个方面。尤为值得重视的一点是，某些接受他汀治疗的严重CKD患者的心血管结局风险依然很高，降脂治疗对心血管死亡的改善效果在他们身上似乎减弱了[5–8]。

 

　　这个结果并不尽如人意，人们将视线转向新型降脂药物。其中，PCSK9抑制剂依洛尤单抗无疑被寄予厚望。大型临床试验已证实，依洛尤单抗表现出在最大耐受剂量他汀治疗基础上进一步降低血脂50%~60%的强大能力，能显著降低心血管事件风险[9–12]。这种作用不受限于基线时患者的肾功能情况，即使中度CKD患者依然可从中获益[13]。

 

　　但上述研究的局限在于：首先，排除了严重肾功能受损的人群，而此类人群通常年龄更大，也更易出现高血压、糖尿病和非出血性卒中等情况[14]；其次，没有确定PCSK9抑制剂降低LDL以外的作用的影响，例如降低脂蛋白（a）水平、改善血脂紊乱情况等。

 

　　FOURIER试验是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，针对40~85岁ASCVD合并其他心血管危险因素的人群展开，共纳入27 564例患者。纳入标准为既往心肌梗死发作、既往非出血性卒中发作或出现外周动脉疾病症状，合并LDL-C≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）或非HDL-C≥2.6 mmol/L（100 mg/dl），同时进行中高强度他汀治疗（阿托伐他汀20 mg/天）。在排除进行肾移植和eGFR＜20 ml/min/1.73 m2的人群后，剩余患者随机分入治疗组（依洛尤单抗140 mg/2周或420 mg/月）和对照组。试验将心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛所致住院或冠状动脉血运重建的复合终点作为主要终点，将心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点作为关键性次要终点。研究随访分别在开始后的第2、4、12周进行，并在之后每12周进行一次，除不良事件外，还将患者的eGFR变化作为主要肾功能终点进行记录。

 

　　纳入患者的基线肾功能情况为，共8077例肾功能保留（eGFR≥90 ml/min/1.73 m²）患者，15 034例肾功能轻微损伤/2期CKD（60＜eGFR＜90 ml/min/1.73 m²）患者和4443例3期以上CKD患者，其中3b期CKD患者（eGFR＜45 ml/min/1.73 m²）1064例，4期CKD患者（eGFR≤30 ml/min/1.73 m²）208例。分析不同肾功能人群的基线血脂情况，肾功能越差的患者LDL-C平均水平相对更低（P＜0.001），其中，3期以上CKD患者为2.37 mmol/L（91.0 mg/dl），2期CKD患者为2.38 mmol/L（91.5 mg/dl），肾功能保留人群为2.41 mmol/L（92.5 mg/dl），但肾功能越差的人群甘油三酯和脂蛋白（a）的水平越高。

　　最终结果显示，依洛尤单抗能显著降低所有人群的LDL-C水平，降脂能力强劲且不受基线肾功能限制。在治疗的第48周，与对照组相比，依洛尤单抗治疗组中3期以上CKD、2期CKD和肾功能保留人群的LDL-C平均水平均降至0.78 mmol/L（30 mg/dl），降幅分别为58%、59%和59%，无显著差异（图1）。此外，不同肾功能人群治疗组与对照组之间其他血脂参数的变化差距也随时间延长而持续拉大。

 

图1. FOURIER试验：LDL-C水平变化情况

 

　　分析PCSK9抑制剂依洛尤单抗对患者治疗结局的改善情况，治疗30个月时，主要复合终点的总体情况为，3期以上CKD患者15.3%，2期CKD患者11.1%，肾功能保留人群11.1%，与肾功能保留人群相比，3期以上CKD是主要终点的主要危险因素（HR=1.36，95%CI：1.20~1.54；P<0.001），而2期CKD不是（HR=1.04，95%CI：0.94~1.14；P=0.46）；关键次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的总体情况为3期以上CKD患者11.5%，2期CKD患者7.0%，肾功能保留人群6.2%，与肾功能保留人群相比，2期CKD（P=0.04）和3期以上CKD（P＜0.001）均可增加二级终点风险。与对照组相比，所有人群进行依洛尤单抗治疗后均可获益，不同肾功能人群之间主要终点（P=0.77）和关键次要终点（P=0.75）相对风险变化无显著差异，但在关键次要终点的绝对风险降幅（AAR）方面存在显著差异，与2期CKD患者（AAR=1.5%，95%CI：0.7%~2.3%；P=0.004）和肾功能保留人群（AAR=1.7%，95%CI：0.5%~2.8%；P=0.01）相比，3期以上CKD患者的获益更大（AAR=2.5%，95%CI：0.4%~4.7%；P=0.02）。此外，没有证据显示存在LDL-C获益阈值，即当LDL-C降至该阈值以下，降脂治疗获益不再增加。这表明，对LDL-C水平的控制没有下限，越低越好仍然是唯一原则。

 

图2. FOURIER试验：主要终点和关键次要终点

 

　　最后，再来看看PCSK9抑制剂依洛尤单抗的安全性数据。治疗相关不良事件是导致患者终止治疗并退出试验的主要原因，与对照组相比，治疗组的退出试验比例并无显著差异，肾功能保留人群：12.6% vs. 11.5%，P=0.17；2期CKD人群：12.0% vs. 11.9%，P=0.21；3期以上CKD人群：15.2% vs. 14.5，P=0.36）。这表明，与对照组相比，治疗组并未出现更多的不良事件。因此，对于合并ASCVD、ACS或高胆固醇血症的CKD患者，可以放心使用PCSK9抑制剂。与他汀单药治疗相比，PCSK9抑制剂依洛尤单抗联合他汀治疗能够更安全、更有效降低LDL-C水平和心血管事件风险。

 

　　对已出现CKD的患者而言，ASCVD事件风险的显著增加，FOURIER试验结果极大地扩展了临床对于CKD与ASCVD之间相关性的认识，强化“CKD患者是ASCVD事件的高危人群”这一概念，增加临床对PCSK9抑制剂依洛尤单抗安全性和有效性的信心[15]。对于心血管极高危人群和最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍维持较高水平的家族性高胆固醇血症患者而言，新型降脂药物PCSK9抑制剂依洛尤单抗应该作为更有效的治疗手段加以使用[16]。

 

　　尽管FOURIER试验为提供了大量详实有力的临床证据，前方仍有更多工作需要继续进行。目前仅证实CKD患者中短期使用PCSK9抑制剂是非常有效且安全的，但我们相信将使用时间延长、乃至终生时，它的安全性和有效性情况依然值得期待。

 

　　参考文献

　　1. Go AS， Chertow GM， Fan D， McCulloch CE， Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks ofdeath， cardiovascular events， and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–305.

　　2. Anavekar NS， McMurray JJ， Velazquez EJ， et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285–95.

　　3. Wanner C， Krane V， Marz W， et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–48.

　　4. Baigent C， Landray MJ， Reith C， et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181–92.

　　5. Fellstrom BC， Jardine AG， Schmieder RE， et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395–407.

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　　8. Sabatine MS， Giugliano RP， Wiviott SD， et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1500–9.

　　9. Robinson JG， Farnier M， Krempf M， et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–99.

　　10. Schwartz GG， Steg PG， Szarek M， et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097–107.

　　11. Sabatine MS， Giugliano RP， Keech A， et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. Am Heart J 2016;173:94–101.

　　12. Levey AS， Stevens LA， Schmid CH， et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604–12.

　　13. Levey AS， Coresh J， Balk E， et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation， classification， and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137–47.

　　14. Giugliano RP， Pedersen TR， Park JG， et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390:1962–71.

　　15. Ghali WA， Quan H， Brant R， et al. Comparison of 2 methods for calculating adjusted survival curves from proportional hazards models. JAMA 2001;286:1494–7.

　　16. Tonelli M， Isles C， Curhan GC， et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in people with chronic kidney disease. Circulation 2004;110:1557–63.

 

　　专家简介

 

 

　　马士新，上海交通大学附属第六人民医院心内科副主任医师，医学博士。现为上海市心血管病委员会委员，中华医学会核医学分会心脏学组委员，中国康复医学会心血管病专业委员会青年委员，中国医促会预防与治疗分会青年委员。卫生部冠脉介入培训导师。OCC主席团成员，OCC东方直播室坛主。从事心血管内科临床和科研工作近20年，具有扎实的理论基础和丰富的临床经验。 2010.6-2011.9月赴美国哥伦比亚大学医学中心，美国心血管研究基金会（CRF）从事腔内影像学的博士后研究。擅长应用腔内影像学指导复杂冠心病的介入治疗，擅长严重钙化病变的旋磨治疗及肥厚梗阻性心肌病的精准化学消融治疗。2005年获得教育部科技进步二等奖1项。国内外发表SCI及国内专业核心期刊论文数十篇，多次受邀国内及国际学术交流 。