前不久，FDA的The Circulatory System Devices Panel （下称Panel）对经皮去肾交感神经术（RDN）领域的两个代表性产品——ReCor Medical的Paradise uRDN系统和美敦力的Symplicity Spyral系统分别召开了评审听证会。其投票结果的不同，引发了行业热议。江苏省人民医院王捷教授是我国原研RDN研究SMART Study系列主要研究者之一，他在全程观、听此次FDA听证会后接受了我们的采访，深入解读听证会投票结果以及RDN相关研究数据背后的启示，并展望未来RDN技术行业发展前景。

美敦力“输了”吗？

关键是有没有“一把尺子量到底”

在对产品数据介绍和讨论后，Panel分别对两款RDN产品的“安全性”、“有效性”、“获益-风险”三大问题进行投票（投票结果见下表）。Paradise uRDN几乎获得压倒性胜利，三大问题获得全部或多数赞成票；而对Symplicity Spyral的评价颇具戏剧性，有效性投票以“7 : 6”险胜，获益-风险投票在“6 : 6”平票后，Panel组长加投了反对票（6 : 7）。

表1. 两款产品的投票情况

尽管FDA听证会的投票结果不具有法律效力，但在RDN行业依然引发热议，尤其是Symplicity Spyral的小幅“挫败”被放大，给国内RDN批准蒙上了一层阴影。美敦力真的“输了”吗？RDN行业还有望走向临床实践吗？王捷教授与我们分享了他的解读。

王捷教授：关于这次听证会投票结果，应展开分层、深入的探讨。很多国内媒体和同行将此结果简单粗暴地解读为美敦力“输了”，我却认为，2个器械获批的可能性都非常大，因为它们的临床试验结果并没有很大不同（见下表）。

ReCor在其所进行的3个临床试验中，包括2个药物停断（Off-Med）试验Radiance II和Radiance-HTN SOLO、 1个标准化用药（On-Med）试验Radiance TRIO，都以2个月时的日间动态收缩压为主要疗效终点，而且据ReCor数据分析，都达到了预设的研究终点。这3项临床试验的一致阳性结果（3：0），是ReCor产品获得Panel认可的关键因素。

美敦力的SPYRAL HTN-OFF MED关键性研究也交出了一份满意的答卷，得到阳性结果，而其On-Med研究（SPYRAL HTN-ON MED Expansion试验）则遇到“挫折”，没有达到预设的临床有效性主要终点，RDN组6个月时的24小时动态收缩压下降幅度与对照组没有显著差异（-6.5 mmHg vs -4.5 mmHg，P=0.119）。面对这1:1的试验结果，使得Panel成员产生疑惑。

表2. 两款产品的研究汇总

此外，两款产品的安全性得到了Panel的一致认可。

因此，在Off-Med研究中，ReCor和美敦力两款产品都体现了具有统计学意义的安全性和有效性，达到了预设临床终点。如上所述，美敦力On-Med研究中出现“一阳一阴”的结果，是争议的来源。但如果条分缕析，究其根本，就会发现美敦力的“挫折”是临床试验方案设计“缺陷”导致的，而不是RDN射频消融系统的失败。

首先，二者选取的测量血压方式不同。目前诊室血压、动态血压和家庭自测血压都可以用来诊断或辅助诊断高血压。无论哪种标准，其准确和可信性性很大程度上取决于测量获取血压的条件和患者所处的情况。美敦力On-Med研究非常令人信服地证明了测量血压的难易度对数据的影响，其“笨拙”地选取了“困难模式”：测量标准严苛的24小时动态收缩压作为主要研究终点，才造成了大量数据缺失，并且被Panel反复质询如何进行数据补缺。而ReCor则巧妙地选取日间动态收缩压作为终点，使得血压获取的执行难度大大降低。

第二，观察的时间横截面不同。美敦力选取术后6个月的24小时动态血压变化为终点，但如果将3个月时的24小时动态收缩压甚至诊室收缩压作为其On-Med试验的主要临床终点，得到的是阳性结果。因此，如果能将二者在同样的时间横截面上进行比较，其结果都是阳性的，只不过美敦力的阳性病例数比较少。

第三，美敦力On-Med试验失败，未能在6个月的试验期间对患者抗高血压药物进行很好的管控，使降压药物对RDN的降压作用带来了重大干扰。作为应对，ReCor选取2个月的动态日间压作为主要临床指标，患者的服药依从性在2个月内易于控制。而美敦力设定的观察有效性终点的时间是6个月，给结果带来了更多的不确定因素。例如在假手术组中，当患者血压处于150-180 mmHg之间时，随访期间研究者很难说服患者在6个月的研究期内不调整药物以控制血压，如果患者血压持续超过150mmHg而不进行有效干预，会使得患者和医生承担由于高血压带来的并发症风险，也有违背伦理之嫌。On-Med试验的失败也提示应用RDN治疗高血压的研究者们，试验中控制药物的关键性。既往RDN治疗高血压期间药物使用的管控并未获得研究者的关注，因此在临床试验过程中没有严格控制这个严重干扰RDN降压作用的混淆因素；或是所设计的临床方案使得管控抗高血压药物无法或极难执行。如今研究者已认识到，在RDN治疗高血压的临床试验中，方案必须有可执行性，药物与血压是2个相互干扰的重要因素，必须进行很好的控制，否则临床试验结果就不可信、不可靠。从美敦力和ReCor的经验可见，Spyral On-Med试验设计了“难上加难”的指标：术后6个月时的24小时动态收缩压；而ReCor则是在难中取易：获取的是术后2个月时的日间动态收缩压。孰难孰易，立见分晓。这也是对方法决定结果之说的又一次极好的诠释。

第四，ReCor的3个研究，按照其自己的解释，在2个月时具有阳性结果，因此得到了阳性和阴性研究结果“3 : 0”的优势。而美敦力则是“1 : 1”。这就给了Panel更倾向于支持ReCor产品一个很好的理由。

所以，我们是否可以得出这样一个结论：两款产品的临床试验结果和器械的降压效果以及安全性没有实质区别，而由于试验设计（血压指标的难易）和时间横截面（时间的长短）的不同而产生了结果的差异。而试验设计与时间横截面的不同，相当于两个试验的研究者在临床试验前界定了不同的研究目标。如同两个登山者，一个要爬到喜马拉雅顶峰才算成功，一个爬到半山腰就算成功。美敦力虽然爬得更高，但没有达到预设终点，被认定为试验失败。因此我认为，美敦力的产品并没有“输”，与ReCor产品的获批可能性都很大。

有一点值得注意，因为美敦力On-Med试验得出阴性结果，很可能导致FDA对其适应证进行调整，对其获批的适应证范围可能会有所影响。

消融：超声优于射频？

抛开数据的对比是没有科学根据的

Paradise uRDN和Symplicity Spyral分别采用的是超声消融和射频消融。这次FDA听证会上，Paradise uRDN的“大获全胜”和Symplicity Spyral“局部挫败”，使有些人认为这是一场两种消融技术路线的“决斗”，而超声消融似乎优于射频消融。

王捷教授基于当前的研究数据，不赞成这种观点；并强调要依据美敦力和ReCor所展示的试验数据，客观公正地评价两种技术路线。

王捷教授：没有任何数据显示超声优于射频； 也没有任何数据显示肾动脉主干加分支消融优于主干消融。

首先，无论是ReCor还是美敦力，在Off-Med研究中，RDN对血压的净效应基本一致（见上表，应答率一列）。

第二，两者的患者应答率都在61%-66%之间，没有差别（如表1：RADIANCE II 64%， SOLO 66%， TRIO 61%；Spyral Off-Med 65%；On-Med 61%；以血压下降幅度＞5mmHg为标准）。

第三，在国内关注的手术时间、操作难易程度等方面，两者也基本没有差异。美敦力的手术时间是99分钟左右，而ReCor则在70~80多分钟，完全在一个数量级上。

第四，由于消融器械的设计，ReCor导管只能在肾动脉主干进行消融；而美敦力导管则是在肾动脉主干、分支进行多点消融。但两个器械获得的血压下降幅度、患者应答率等参数上没有差别。这一结果也对国内某些认识，即消融的点数愈多愈好的观点形成了直接的挑战以致否定。可见，RDN的降压效果/应答率与消融的正确位点有关；疗效与点数的关系特别是在无标测情况下与消融点数的关系，如消融点数的阈值即能得到临床获益的最少点数和最佳点数，尚待更多的临床循证医学证据来展示。ReCor试验结果显示，仅在肾动脉主干消融是可以达到主干加分支消融效果的。

因此，从现有数据的对比来看，超声与射频消融，在患者应答率、降压幅度和手术操作时间方面基本一致。

通过本次FDA Panel投票结果，我们了解到Panel成员最关心的头两件事是安全性和有效性，而第三件事是试验数据的真实性和可靠性。他们对于数据的真实性没有表示出怀疑，但对于可靠性则表示出了相当大的质疑。可靠性并不是指数据的真假，而是指数据的采集方法能不能使得数据具有可靠性。美敦力以24小时动态收缩压为主要临床终点，测量条件十分严苛，在6个月时，不但有药物的严重干扰，同时由于执行难度大，如是否需患者在医院内测量还是在院外获取、是否在24小时内特别是夜间有足够的血压采样点，这些挑战导致了有大量数据采集缺失，因此使得数据变得不可靠，从而被Panel反复质询如何进行数据补缺。

本次听证会对于中国乃至全球同行的启示，简单说就是任一临床试验必须“科学、合规与可靠”，试验设计是重中之重，预先设定科学、正确的临床观查指标，设计出具有可操作性的临床方案和方法，并在临床试验过程中严格控制每一个可能影响临床最终结果的变量和因素，才会得出可靠的、令人信服的结果。

复合双终点试验设计

SMART研究独具创新性和前瞻性

在RDN的临床试验中，以血压变化作为单一临床终点，容易受降压药物和血压测量的干扰，在伦理和依从性方面有相当的难度，因此很难获知RDN对血压影响的净效应；此外，以血压变化为终点，无法回答RDN术后是否可以在少服或不服抗高血压药物的情况下控制血压达标。

针对这些尚未解决的问题，中国学者通过反复考量讨论，独立设计了RDN领域全新试验——SMART研究方案，在On-Med关键性研究中创新性引入了药物负荷指数，结合诊室收缩压的控制率作为研究的复合双终点。我们注意到，无论是美敦力还是ReCor的RDN试验也进行了药物负荷指数的分析，并在此次听证会上汇报，但这一数据常常事后分析而不是预先界定，且没有作为试验的主要终点。所以Panel专家强调了RDN临床试验双终点设计的重要性。

王捷教授还进一步与我们分享了国产原研RDN产品研究的创新性和前瞻性。

王捷教授：ReCor、美敦力都计算了药物负荷指数，并反复论证了血压与药物的相互关系，6个月时血压没有差别，但用药有差别。美敦力更进一步采用2种略有不同的方法来计算药物负荷，都证明RDN可以显著降低患者的药物负荷。在这一领域中，中国学者走在了世界的前列。

由于器械治疗高血压的复杂性，以及血压与药物这2个因素互相干扰，因此把药物与血压共同作为临床终点，用以考量器械治疗高血压和对患者抗高血压药物的实际效果， 成为既能回答临床重大问题的迫切需要，也使得依此而设计的临床方案具有可操作性。 器械治疗高血压，包括RDN，必须回答2个非常关键的临床问题：术后血压的变化和药物负荷的变化。归纳为：血压降低了多少？血压控制率是多少？能把血压控制在140 mmHg以下吗？药物负荷是否减少甚至可停用降压药？因此，把这两个指标结合在一起作为临床主要终点来进行评价，既是患者的实际需要，也是临床操作的实际需要。多位Panel专家在讨论中也反复建议在试验中应用血压和药物负荷作为复合临床终点。

在这一点上，中国医生引领并启发了全球RDN治疗高血压领域的认识和发展。SMART研究是全球首个提出并使用药物负荷结合血压指标的复合终点来表征RDN治疗高血压临床结果的RCT研究，试验结果达到了预设终点——肾神经标测/选择性消融手术治疗高血压，与对照组相比试验组患者在显著减低药物负荷的情况下，可把血压控制在140 mmHg以下。

SMART研究已证明了中国在器械介入治疗高血压领域并行甚至略领先于欧美同行。如果FDA能够批准ReCor 和美敦力产品在美国上市，将会极大促进这一领域的发展。我们要意识到，以RDN治疗高血压，是RDN在心血管疾病领域的第一个目标。我们所面临的挑战、要解决的问题，不仅仅是RDN治疗高血压，还需要进一步探讨RDN治疗其他心血管疾病，例如心律失常、心衰甚至呼吸暂停综合征、糖代谢异常等。因此，如果这次RDN被FDA批准用于治疗高血压，这一治疗平台将会有更为广泛的临床应用前景。

王捷教授

江苏省人民医院 / 美国哥伦比亚大学

毕业于纽约医学院，在杜克和哈佛大学博士后/临床训练。曾担任美国哥伦比亚大学助教授、副教授，南京大学教授，南京大学医学院院长，美国 Skirball 心血管研究中心主任， 江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院常务副院长、副院长等。现为江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院教授。已发表专业论文， 论著及摘要两百余篇， 拥有六十余项专利。是心衰和器械治疗高血压领域中的国际著名专家。任美国、英国及日本多家权威专业刊物的编委和评审。且发起和参与了十家以上创新医疗器械和生物医药公司。