刚刚在ESC 2022年会上发布的PRE18FFIR（Prediction of Recurrent Events With 18F-Fluoride）（NCT02278211）研究显示，应用正电子发射断层扫描（PET）示踪剂18F氟化钠作为冠状动脉斑块易损性的标记，评估近期心肌梗死患者冠状动脉斑块活性增加并不能预测所有冠状动脉事件，但可以预测全因死亡率和心血管死亡或非致命性心肌梗死[1]。
颜红兵 中国医学科学院阜外医院深圳医院 中国医学科学院阜外医院
18F氟化钠PET-CT技术能够预测冠状动脉复发事件吗？
-我看PRE18FFIR试验
刚刚在ESC 2022年会上发布的PRE18FFIR（Prediction of Recurrent Events With 18F-Fluoride）（NCT02278211）研究显示，应用正电子发射断层扫描（PET）示踪剂18F氟化钠作为冠状动脉斑块易损性的标记，评估近期心肌梗死患者冠状动脉斑块活性增加并不能预测所有冠状动脉事件，但可以预测全因死亡率和心血管死亡或非致命性心肌梗死[1]。
01
为什么要进行该研究？
动脉粥样硬化斑块的形成是一个渐进的过程。不稳定斑块包括形成薄纤维帽动脉粥样硬化和钙化结节，两者均与破裂或侵蚀风险和冠状动脉事件相关。动脉粥样硬化斑块进展的最后阶段是纤维钙化斑块或稳定狭窄（图1）。
图1 冠状动脉粥样硬化的演变过程与放射性示踪剂
采用无创的方法识别冠状动脉高危斑块具有非常重要的临床意义。目前临床实践中通常根据冠状动脉钙化的存在和数量来判定高危斑块特征。冠状动脉CT血管成像上的微钙化（也称为斑点钙化）是动脉粥样硬化的早期标志，可代表活动性炎症，是高风险斑块特征，但是不能准确识别动脉粥样硬化斑块的活性。作为放射性示踪剂的18F氟化钠能够与冠状动脉微钙化结合，可用于识别高危斑块（图2和图3）。
图2 冠状动脉微钙化与各种影像成像
图3 冠状动脉微钙化与18F氟化钠示踪
研究显示，冠状动脉斑块活性（称为冠状动脉微钙化活性；CMA）增加与心肌梗死风险增加相关[2]。因此，使用放射性氟化钠评估冠状动脉粥样硬化斑块活性，在PET扫描上显示冠状动脉中的炎症疾病并结合冠状动脉CT血管成像，可能为临床提供一种全新的动脉粥样硬化斑块生物学评估的手段。例如，CMA评估可指导应用更强化的降脂、抗炎或其他先进疗法，以预防复发性自发性动脉粥样硬化血栓事件。
02
PRE18FFIR研究的主要结果
这是一项前瞻性多中心研究，共有704例近期心肌梗死和多支冠状动脉病变的患者入选。患者平均年龄为64岁，85%为男性。约89%患有多支冠状动脉疾病，7%为左主干疾病，4%为单支疾病。由独立的核心实验室确定CMA。CMA=0表示冠状动脉粥样硬化斑块活性低，CMA>0表示冠状动脉斑块活性高。共有421例患者的CMA>0，283例患者的CMA=0。两组患者冠状动脉疾病严重程度相似。中位随访时间为4年。
主要结果显示，预测复发事件的冠状动脉斑块活性-冠状动脉粥样硬化斑块活性增加与主要终点无关（风险比 1.25，95%可信区间0.89~1.76，P=0.20），这主要是由于与非计划冠状动脉血运重建缺乏相关性（风险比 0.98，95%置信区间0.64~1.49，P=1.91）（图4）。
图4. PRE18FFIR研究的主要终点
由于研究期间，主要事件发生率低于预期，因此研究范围扩大到包括非计划冠状动脉血运重建。二次分析表明，冠状动脉粥样硬化斑块活性增加与心血管死亡或非致命性心肌梗死（风险比1.82；95%可信区间1.07~3.10；P=0.03）以及全因死亡率（风险比2.43；95%置信区间1.15~5.12；P=0.02）相关（图5）。
图5. PRE18FFIR研究的主要复合终点
03
PRE18FFIR研究的意义
心肌梗死后动脉粥样硬化疾病进展加快，活性更高的斑块将来更容易破裂，炎症是这一过程的核心。然而，迄今评估易损斑块的活性都是采用有创的方法，例如血管内超声（IVUS）或光学相干断层扫描（OCT）结合近红外光谱（NIRS），其应用受到限制。
18F氟化钠PET-CT无创显示冠状动脉斑块炎症是一种全新技术，与CT扫描上的钙化积分不同，它结合冠状动脉内的钙化，可以在体外识别活动性病变区域，反映斑块本身的活动。应用这种技术，可以帮助临床对患者进行个体化治疗，例如有针对性地选择他汀类药物、抗炎剂和PCSK9抑制剂等，最大限度地利用药物治疗来控制动脉粥样硬化的进展。将来还有望应用这种技术对所有心肌梗死后患者进行风险分层。
04
应用18F氟化钠PET-CT技术存在的问题
首先，18F氟化钠PET-CT技术是通过显示冠状动脉斑块中的微钙化来间接反映高危斑块的活性。实际上各种形式的钙化（微观或宏观、内膜或中膜、炎症或代谢）过于复杂，无法成为全面反映冠状动脉斑块特征的合适目标。微钙化和大的钙化并存，它们对斑块易损性的影响相反，并不同程度地吸收18F氟化钠，使18F氟化钠信号的解释复杂化。此外，他汀类药物治疗可以促进冠状动脉钙化，结果可能影响18F氟化钠的信号。
其次，与炎症一样，钙化是一个多方面的过程，与破裂风险之间的关系很复杂，因此18F氟化钠可能不是冠状动脉疾病风险分层的最佳示踪剂。
第三，病理学研究显示，斑块侵蚀在急性冠状动脉综合征中发挥着越来越重要的作用，而钙化在斑块侵蚀中的作用并不太明确，因此不清楚18F氟化钠PET-CT技术在评估斑块侵蚀中的价值。这也可能是PRE18FFIR研究的主要终点事件没有明显差异的原因之一。
第四，18F氟化钠PET-CT技术带来的辐射暴露可能是一个令人担忧的问题。PRE18FFIR研究中每例患者的受线剂量大约为11 mSv（相当于拍摄550张X线胸片的受线剂量）（图6），其影响有待评价。
图6. PRE18FFIR研究中每例患者的受线剂量
参考文献
1. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Disease-activity-in-coronary-arteries-predicts-future-risk-of-death-and-heart-attacks
2. Doris MK， Meah MN， Moss AJ， et al. Coronary 18F-Fluoride Uptake and Progression of Coronary Artery Calcification. Circ Cardiovasc Imaging. 2020 Dec;13(12):e011438. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.120.011438.
专家简介
颜红兵教授
中国医学科学院阜外医院
主任医师，博士生导师
主要研究方向包括急性冠状动脉综合征的转化医学与冠心病介入治疗。现兼任中国医学科学院阜外医院深圳医院内科管委会主任和冠心病中心主任。
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