编者按：急性冠脉综合征（ACS）是心内科最为凶险的疾病之一，可别以为大难不死就必有后福，后面的福能不能有？这还得二级预防说了算。由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致血栓形成是ACS的主要病理生理机制，因而抗栓治疗是二级预防不可或缺的重要组分。其中，以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）作为主要抗栓方案，迄今已走过20年的不断优化之路。下面让我们一同回顾下，在DAPT演化进程中的变与不变！

 

　　一、ACS后缺血再发风险长期存在，DAPT抗血小板治疗是基础

 

　　ACS急性期，积极血运重建和溶栓治疗可解燃眉之急，但即使安全度过急性期，ACS稳定后仍存在着缺血性心血管事件的高复发风险。APOLLO研究显示，急性心肌梗死（心梗）发生后1年内主要心血管不良事件（MACE）发生率高达18.3%；即使第1年内没有发生心血管事件，随后3年内发生MACE的风险仍高达20%[1]。

 

　　既然导致ACS的主要原因是冠状动脉内斑块破裂诱发血栓性阻塞，若危险因素不充分控制，警报就没法解除。ACS患者长期处于高血栓风险状态，合理、长期的抗血小板治疗尤为重要。目前，阿司匹林+P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗（DAPT）作为ACS抗栓治疗的主要方案，已获得充分循证支持和国内外指南的一致推荐。下面先来看看DAPT的循证之路。

 

　　01、（2001年）CURE研究：开启DAPT时代

 

　　在DAPT众多循证中，CURE研究是开山鼻祖。这项RCT研究证实，在阿司匹林的基础上增加一个抗板药物较阿司匹林单药能够显著降低ACS患者缺血事件风险，且不增加致死性出血风险，标志着DAPT时代的开启。

 

　　CURE研究共纳入12 562例急性发作24 h内的非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者，随机分组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+安慰剂治疗3~12个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点（MACE）。结果显示，DAPT显著降低MACE风险达20%（9.3% vs. 11.4%，P<0.001，图1），降低MACE或难治性缺血风险14%（16.5% vs. 18.8%，P<0.001）；虽然DAPT组大出血风险较高，但致死性出血事件风险两组无显著差异（P=0.13）[2]。DAPT时代就此拉开序幕，彼时证据支持，阿司匹林+氯吡格雷双抗方案治疗时长小于1年。

 

图1. CURE研究：开启以阿司匹林为基础的DAPT时代

 

　　02、（2001年）PCI-CURE研究：支持择期PCI患者术前即启动DAPT治疗

 

　　在CURE研究中，所有行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的NSTE-ACS患者（n=2658）均被纳入PCI-CURE研究。结果显示，与阿司匹林单药相比，患者住院期间行PCI之前预先给予阿司匹林+氯吡格雷治疗，可显著减少PCI后30天内主要终点（心血管死亡、心梗或紧急血运重建的复合终点）风险30%（4.5% vs. 6.4%，P=0.03）。总体长期结果显示，从PCI术前到术后长期给予DAPT治疗，可显著降低心血管死亡或心梗复合终点风险31%（P=0.002）。两组大出血事件发生率无显著差异（P=0.64）^[3]。

 

　　该研究提示，择期PCI患者术前预先应用阿司匹林+氯吡格雷DAPT，并持续长期治疗，可减少早期和晚期缺血性心血管事件。

 

　　03、（2009年）PLATO研究：DAPT方案优化为阿司匹林+新型P2Y12受体抑制剂

 

　　新型P2Y12受体抑制剂的出现，为以阿司匹林为基础的DAPT方案带来了新格局，PLATO研究是个里程碑。这项国际多中心、双盲、双模拟、随机对照研究，入组18 624例ACS患者（包括PCI和药物保守治疗）。在阿司匹林基础上，随机给予替格瑞洛或氯吡格雷治疗1年。结果显示，与阿司匹林+氯吡格雷组相比，阿司匹林+替格瑞洛组30天、12个月心血管死亡/心梗/卒中风险分别下降12%（4.8% vs. 5.4%，P<0.05）、16%（9.8% vs. 11.7%，P<0.001，图2），疗效优势在1年内持续增加。两组大出血风险无显著差异（P=0.43）[4]。

 

图2. PLATO研究：DAPT方案优化为阿司匹林+新型P2Y12受体抑制剂

 

　　基于该研究证据，指南推荐ACS患者以阿司匹林为基础的DAPT至少12个月，新型P2Y12受体抑制剂成为优选。

 

　　04、（2015年）PEGASUS-TIMI 54研究：有心梗病死的稳定期患者可延长DAPT治疗

 

　　PEGASUS-TIMI 54研究纳入21 162例过去1~3年曾有自发性心梗，且合并≥1项动脉粥样硬化血栓性高危因素的稳定期患者，随机接受阿司匹林+替格瑞洛90 mg、阿司匹林+替格瑞洛60 mg或阿司匹林单药治疗，平均随访33个月。结果显示，与阿司匹林单药相比，阿司匹林+替格瑞洛60 mg、90 mg延长DAPT治疗分别显著降低心血管死亡、心梗或卒中的复合终点相对风险16%（P=0.004）、15%（P=0.008）。虽然替格瑞洛与阿司匹林联用增加TIMI大出血风险，但未增加致死性出血或颅内出血风险^[5]。

 

　　该研究结果促使指南更新，对于有1~3年心梗病史的稳定性缺血性心脏病患者，建议采用阿司匹林+替格瑞洛延长DAPT治疗。

 

　　05、（2018年）GLOBAL LEADERS研究：替格瑞洛单药未见优效，DAPT仍为现行标准抗栓方案

 

　　新型P2Y12受体抑制剂的崛起进一步激发了对经典DAPT抗栓治疗的挑战探索，GLOBAL LEADERS研究就是个典型。这是一项多国多中心、随机、开放、优效性设计研究，共纳入15 968例PCI患者，分为替格瑞洛单药治疗或以阿司匹林为基础的经典DAPT方案组，随访2年。结果显示，与经典DAPT方案相比，替格瑞洛单药组未能减少主要终点（2年全因死亡或非致死性Q波心梗的复合事件）风险（P=0.073），两组的出血风险（BARC 3~5级）也无差异（P=0.77）。而替格瑞洛单药组呼吸困难发生率更高（13.8% vs. 6.5%，P<0.0001），依从性更低（77.6% vs. 93.1%，图3）[6]。

 

图3. GLOBAL LEADERS研究：经典DAPT方案具有更好的安全性和依从性

 

　　该结果提示，在预防PCI患者心血管事件方面，长期替格瑞洛单药治疗的新策略并不优于目前的临床治疗策略（以阿司匹林为基础的DAPT治疗12个月后阿司匹林单药长期治疗）。

 

　　综上，在DAPT的20年演变之路中，关于P2Y12受体抑制剂的选择和治疗时长等不断进行探索和优化，而阿司匹林始终保持基石地位不变。

 

　　三、指南推荐：国内外最新指南对DAPT的推荐一览

 

　　基于以上众多证据，最新国内外指南一致推荐，ACS患者无论是否介入治疗、使用何种支架，均应采用阿司匹林+1种P2Y12受体抑制剂至少12个月。主要指南包括：

 

　　2017版欧洲ESC STEMI指南^[7]：

 

　　建议PCI术后，应用阿司匹林+替格瑞洛/普拉格雷（或氯吡格雷，当这2种新型P2Y12受体抑制剂禁忌或不可用时）DAPT治疗12个月，除非有极高出血风险等禁忌证（I，A）。

 

　　2018版欧洲ESC/EACTS心肌血运重建指南^[8]：

 

　　NSTE-ACS和STEMI患者，推荐阿司匹林与1种P2Y12受体抑制剂联用，并维持治疗12个月，除非存在禁忌证（I，A）。

 

　　2019版中国急性STEMI诊断和治疗指南^[9]：

 

　　阿司匹林联合1种P2Y12受体抑制剂的DAPT是抗栓治疗的基础。PRECISE-DAPT评分<25分且DAPT评分≥2分，阿司匹林联合替格瑞洛或氯吡格雷DAPT至少12个月（I，A），也可考虑延长至24~30个月（IIb，B）。

 

　　2019版中国ACS急诊快速诊治指南^[10]：

 

　　在阿司匹林基础上，联合应用1种P2Y12受体抑制剂至少12个月，除非有极高出血风险等禁忌证（I，A）。

 

　　2016版中国PCI治疗指南^[11]：

 

　　NSTE-ACS和STEMI患者，在阿司匹林基础上加1种P2Y12受体抑制剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（I，A）。

 

　　四、结语

 

　　ACS患者存在更高的缺血事件复发风险，DAPT治疗是抗栓基础。国内最新指南一致推荐ACS患者采用“阿司匹林+1种P2Y12受体抑制剂至少12个月”的标准DAPT方案。在DAPT走过的20年优化之路中，对更优方案的探索如河水奔流不息，而阿司匹林始终保持基石地位不变，稳如泰山不动摇！

 

　　参考文献：

　　1. Jernberg T， et al. Europ Heart J. 2015; 36: 1163-1170.

　　2. Yusuf S， et al. N Engl J Med. 2001; 345: 494-502.

　　3. Mehta SR， et al. Lancet. 2001; 358: 527-533.

　　4. Wallentin L， et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045-1057.

   　5. Bonaca MP， et al. N Engl J Med. 2015; 372: 1791-1800.

　　6. Vranckx P， et al. Lancet. 2018; 392(10151): 940-949.

　　7. Ibanez B， et al. Eur Heart J. 2018; 39(2): 119-177.

　　8. Neumann FJ， et al. Eur Heart J. 2019; 40(2): 87-165.

　　9. 中华心血管病杂志. 2019; 47(10): 766-783.

　　10. 临床急诊杂志. 2019; 20(4): 253-262.

　　11. 中华心血管病杂志. 2016; 44(05): 382-400.

 

　　专家简介

 

 

　　李建平  教授

　　主任医师，北京大学第一医院心内科主任

　　中华医学会心血管病学分会委员

　　中国医师协会介入医师分会冠心病介入副主任委员

　　《中国医学前沿杂志》副主编，《中国介入心脏病学杂志》编委

　　北京市心血管介入质量控制和改进中心专家委员会委员、冠心病介入诊疗培训基地培训教师

　　专业特长：主要从事高血压、高脂血症的诊治以及冠心病的介入治疗