ACC 2020会议期间，关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的临床获益发布了若干项新的分析。本期撷取其中两项进行报道，在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中沙库巴曲缬沙坦对重要生物标志物N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）影响如何？在所有心衰类型[射血分数降低的心衰（HFrEF）+ HFpEF]患者中沙库巴曲缬沙坦临床获益的EF范围是多少？本刊特邀复旦大学附属中山医院周京敏教授进行解读。

 

 

　　要点概述

 

　　1、PARAGON研究亚组分析显示：沙库巴曲缬沙坦可显著降低HFpEF患者NT-proBNP水平，且不受性别和EF影响；

 

　　2、假定安慰剂分析显示：在整个EF范围内，沙库巴曲缬沙坦治疗可降低心衰患者的不良心血管事件风险，最佳获益范围为EF≤60%。

 

　　研究一：PARAGON-HF亚组分析：沙库巴曲缬沙坦对NT-proBNP的影响

 

　　背景：NT-proBNP是心衰的重要生物标志物之一，PARAGON-HF研究亚组分析揭示了沙库巴曲缬沙坦对NT-proBNP的有利影响[1]。

 

　　方法：PARAGON-HF研究中所有HFpEF患者在筛查期均接受了NT-proBNP检测，超过2700例患者还进行了随后5个时间点的检测，包括活性药物导入期前、活性药物缬沙坦、沙库巴曲缬沙坦序贯导入期间、随机化时、随机化后16周和48周时。

 

　　结果：

 

　　筛查期NT-proBNP水平可强烈预测主要终点风险，NT-proBNP水平的对数每增加1个单位，总体心衰住院和CV死亡的风险就增加68%（RR=1.68，P<0.001）；该相关性在伴房颤患者中更为强烈（RR=2.33，交互P<0.001）；

 

　　筛查期NT-proBNP水平不影响沙库巴曲缬沙坦相较于缬沙坦的治疗效果（交互P=0.96）；

 

　　16周时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低NT-proBNP 19%（95%CI：14% ~ 23%，P < 0.001，图1）；

 

　　无论性别和EF高低，沙库巴曲缬沙坦均可降低NT-proBNP。男性降低20%，女性降低18%；EF值≤57%者降低20%，EF>57%者降低18%；

 

　　NT-proBNP水平降低可预测随后发生主要终点的风险更低。

 

图1. PARAGON-HF研究期间NT-proBNP的变化

 

　　结论：基线NT-proBNP水平可预测心衰事件，NT-proBNP越高的患者，心衰住院和CV死亡的风险增加。与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可以显著降低HFpEF患者的NT-proBNP，且该作用不受性别和EF值影响。

 

　　专家解读

 

　　1、我国最新心衰指南推荐利钠肽检测（包括BNP和NT-proBNP）用于病情严重程度及预后评估（I，A）。请您介绍一下，我国临床实践中的检测现状如何？医生如何看待NT-proBNP对于疾病严重度的预测意义？使用沙库巴曲缬沙坦的患者，在检测利钠肽时有哪些特殊性？

　　周京敏教授：NT-proBNP是临床常用的心衰检测指标之一，反映心腔内的压力，心衰时升高的幅度与心腔内压力成正比，可客观反映心衰严重程度，因此可用于心衰筛查、诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估。我国指南建议出院前行利钠肽检测有助于评估心衰患者出院后的心血管事件风险（I，B），住院后有效的心衰治疗降低利钠肽水平，利钠肽水平无下降的心衰患者通常提示治疗效果差，而预后也更差。脑啡肽酶抑制剂可使BNP降解减少，而NT-proBNP不受影响，因此使用ARNI的患者应检测NT-proBNP而不是BNP水平。

　　周京敏教授：从NT-proBNP水平反映心腔内压力、预测不良CV事件的作用来看，沙库巴曲缬沙坦可显著降低NT-proBNP水平无疑对于HFpEF患者是有益的。既往众多研究，包括PARADIGM-HF等已证实ARNI在HFrEF患者中可显著降低NT-proBNP水平，且幅度较大（8~10周时，与依那普利相比即降低28%）。PARAGON-HF研究证实，16周时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可降低HFpEF患者NT-proBNP 19%（95%CI：14%~23%，P<0.001）。可见，无论在哪种类型心衰患者中，ARNI均有降低NT-proBNP的作用，这对于患者治疗效果的评价及预后估测均能提供巨大的参考价值。PARAGON-HF研究亚组分析结果显示，在终点事件上，ARNI治疗HFpEF患者有较明显的性别差异（女性获益更多），也受到不同EF范围（LVEF<57%获益更大）的影响，但是无论性别和EF高低，本次会议报告显示沙库巴曲缬沙坦均可降低NT-proBNP。这有两种可能，其一是该药可使更广泛人群获益，其二是该药的临床获益可能不能完全从降低NT-proBNP水平来解释，还需结合其他机制上的获益。

 

　　研究二：假定安慰剂分析：在整个EF范围内，沙库巴曲缬沙坦的临床获益

 

　　背景：PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究分别在HFrEF和HFpEF心衰患者中，评估了沙库巴曲缬沙坦与活性对照RAS抑制剂相比的治疗有效性。但在整个EF范围内，该药与安慰剂相比的临床获益如何？这可通过假定安慰剂分析来获得[2]。

 

　　方法：研究者将PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究（n=13，194）以及CHARM-Alternative和CHARM-Preserved研究（n=5050）数据进行了合并。通过[沙库巴曲缬沙坦vs. RAS抑制剂的相对风险比（RR）]乘以（RAS抑制剂vs.安慰剂的RR），计算出沙库巴曲缬沙坦vs.假定安慰剂的RR。分析治疗对总体心衰住院和CV死亡等终点的影响。

 

　　结果：与安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦分别降低HFrEF和HFpEF患者主要终点复发风险48%（P<0.001）和29%（P=0.013，图2）；整个EF范围内，与安慰剂比，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点复发风险46%（RR=0.54，95%CI：0.45~0.65，P<0.001，图3）；

 

图2. 沙库巴曲缬沙坦与假定安慰剂间接比较的框架图

 

图3. 在整个EF范围内，沙库巴曲缬沙坦的主要终点获益曲线

 

　　沙库巴曲缬沙坦获益与EF之间呈非线性关系，当EF≤60%，均能观察到沙库巴曲缬沙坦的整体获益（RR=0.50，95%CI：0.41 ~ 0.61，P < 0.001）；对不同终点的详细分析也观察到了相一致的结果，与安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低首次发生主要终点风险28%，降低CV死亡风险24%，降低全因死亡风险17%（均P<0.02，图4）。

 

图4. 在整个EF范围内，沙库巴曲缬沙坦的其他终点获益曲线

 

　　结论：该假定安慰剂分析证实，在整个EF范围内，沙库巴曲缬沙坦治疗可降低心衰患者的不良心血管事件风险，最佳获益范围为EF≤60%。

 

　　专家解读

　　周京敏教授：目前在开展一种新治疗方法的临床试验时，大多采用安慰剂对照，但是也需要考虑伦理学患者的安全和获益情况。PARADIGM-HF研究采用了与标准治疗方案的ACEI类药物做对照组，取得了显著临床疗效；PARAGON-HF研究由于考虑HFpEF人群多、合并高血压、并大多数已经在使用RAS抑制剂，且沙库巴曲缬沙坦不能和ACEI或ARB合用，因此伦理学角度无法设安慰剂对照，导致该研究是在阳性药物对照的前提下进行，最终结果有可能掩盖了沙库巴曲缬沙坦的净临床获益。因此，我们在看PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究结果时，均需考虑到阳性药物RAS抑制剂为对照这一点，而这样得出的结果只能显示出沙库巴曲缬沙坦相对于RAS抑制剂又进一步增加了多少有效性和安全性。如果需进一步全面了解ARNI与安慰剂比较的疗效如何，这时就只能通过统计学方法来实现，假定安慰剂分析就是通过A vs. B和B vs.安慰剂来间接得出A vs.安慰剂之间的结果。本研究证实，在广泛的EF谱内，ARNI都能为心衰患者带来显著获益。

 

　　2、如果按目前指南对心衰的分类来看，该分析结果对应的沙库巴曲缬沙坦获益人群包括哪些？按照LVEF分类，虽然不同范围的获益有差异，但只要EF低于60%以下，沙库巴曲缬沙坦都有获益，请问这个结果对临床实践有什么启示？

　　周京敏教授：PARAGON-HF研究结果发布以来，其在女性患者和低LVEF患者亚组的显著结果，引起了临床医生极大关注，无论国内外学者，都对目前的心衰分类再次提出了自己的看法。本研究进一步提供了循证依据，结合我国目前的心衰指南分类和本研究结果，沙库巴曲缬沙坦的获益人群包括HFrEF（EF<40%）、射血分数中间值的心衰（HFmEF，EF 40%~49%）、以及部分HFpEF（EF 50%~60%）患者，提示广泛的心衰患者均可从ARNI治疗中获益。这对于目前仍缺乏循证医学证据支持治疗的HFpEF意义尤其重大，尤其为EF相对较低（EF<60%）的患者提供了一种可有效降低CV事件风险的治疗手段。这也是当前HFpEF治疗史上的巨大突破，对指导当前HFpEF的治疗具有重要的现实意义。无论对临床实践还是日后指南修订，这都是一个很好的参考数据。

 

　　参考文献：

　　1. Cunningham J， et al. Effect of Sacubitril/Valsartan on NT-proBNP in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The PARAGON-HF Trial. Presented at ACC2020.

　　2. Vaduganathan M， et al. A putative placebo analysis of the effects of sacubitril/valsartan in heart failure across the full range of ejection fraction. Eur Heart J. 2020. Published online. doi:10.1093/eurheartj/ehaa184

 

　　注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭