编者按：当地时间2019年5月26日，第87届欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS 2019）在荷兰马斯特里赫特正式召开。作为临床降脂治疗的新选手，PCSK9抑制剂备受瞩目，围绕其展开的临床研究成为本次大会的热门话题。PCSK9抑制剂的临床表现究竟如何？大会专门设立主题讨论会，邀请欧洲降脂治疗领域知名学者为与会者详细阐述相关研究成果，并就当下血脂达标总体情况进行探讨。《国际循环》特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院张文斌教授为您进行精彩解析。

 

　　血脂达标，我们做的足够好吗？

 

　　比利时根特大学Guy G. De Backer教授发表主题报告中首先强调，对于已出现动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者而言，血脂管理是重中之重。但目前的临床困境在于，ASCVD患者的发病原因不尽相同。因此，当患者的血脂控制不达标时，我们是否应当另辟蹊径，对其他危险因素采取更为严格的控制手段，以达到“血脂不达标ASCVD风险依然降低”的目的？

 

　　回溯心血管疾病预防欧洲联合工作组指南的发展历程，其中关于极高危人群LDL-C水平控制目标也经历了漫长的变迁。从1994年首任欧洲联合工作组没有提出LDL-C控制目标，到1998年第二任工作组提出将“LDL-C＜3.0 mmol/L”作为控制目标，再到2016年的“LDL-C＜1.8 mmol/L或基线LDL-C水平介于1.8～3.5 mmol/L的人群应将LDL-C水平降低至少50％”。工作组对LDL-C控制目标的不断下调和人群细分等方面的调整，与临床对LDL-C在ASCVD预防中重要性的认识发展是同步的。

 

历年欧洲心血管疾病预防指南心血管高危人群LDL-C控制目标

 

　　人们已经认识到，LDL-C水平与心血管风险直接相关，降低LDL-C能够降低心血管风险，但是否将LDL-C降得越低越好呢？最近十年来，关于LDL-C控制目标的争议甚嚣尘上，众多关于心血管高危人群LDL-C控制的临床研究继续不断探讨着强化降脂治疗的必要性和安全性。2009年CLARIFY研究、2010年STABILITY研究中，最终LDL-C＜2.6 mmol/L的患者比例均达到70%以上。2012年以后，EAROASPIRE IV、EAROASPIRE、DYSIS II等多项临床研究更进一步，将LDL-C＜1.8 mmol/L的人群区分出来加以统计。2012年开展的EAROASPIRE IV研究中，LDL-C＜1.8 mmol/L的人群比例为19%，到2016年的EAROASPIRE V研究时，这一比例已达到29%。

 

　　综合以上新研究的证据，２０１６版ＥＳＣ／ＥＡＳ血脂异常人群管理指南中明确提出心血管极高危人群的治疗目标：基线状态LDL-C＞3.5 mmol/L的人群应将LDL-C降至1.8 mmol/L以下，基线状态LDL-C在1.8~3.5 mmol/L之间的人群应将LDL-C至少降低50%。

 

　　2017版AACE指南提出更严格的目标，对于极高危ASCVD人群的定义也更为详细。其中，对于治疗后LDL-C＜1.8 mmol/L伴有进展性ASCVD（包括不稳定性心绞痛）的极高危患者，或已出现ASCVD临床症状的糖尿病、3/4期慢性肾病或家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，以及过早出现ASCVD发作的人群（男性＜55岁，女性＜65岁），2017版AACE指南推荐LDL-C控制目标为＜1.4 mmol/L（I，A）。

 

　　张文斌教授指出，综合上述研究成果和指南更新情况，在针对ASCVD高危人群的日常血脂管理中，我们应当坚持“强化降脂、尽早达标”这一基本观点，即当LDL-C尚未达标时，应当考虑尽早联合使用新型PCSK9抑制剂，以让ASCVD患者血脂尽早达标。

 

 

　　从心血管疾病预防欧洲联合工作组诞生以来，经过将近30年的发展，人们对LDL-C治疗的认识经历从无到有的过程。最初的动物试验表明高LDL-C有害，到流行病学研究提示人群平均LDL-C水平并非最佳状态，之后的剂量反应关系、生物合理性研究、随机对照临床试验等提示LDL-C水平与心血管风险的相关性，再到IMPROVE-IT研究、FOURIER研究等大型临床研究最终向临床一再传达这样一个强烈的信号，即LDL-C水平低一点会更好，目前的临床研究尚未提示LDL-C拐点的存在。

 

多项研究证实LDL-C水平与主要心血管事件呈线性相关

 

　　但对于LDL-C尚未达标或者无法耐受他汀治疗的人群，如何有效且安全地降低LDL-C成为横亘在日常血脂控制之路上的巨大障碍。PCSK9抑制剂的横空出世，无疑为此类人群带来福音。

 

　　2017年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的FOURIER研究针对PCSK9抑制剂的临床效果和安全性展开。这是一项多国多中心的随机双盲安慰剂对照研究，纳入出现心血管疾病并接受他汀治疗的患者，评估其使用依洛尤单抗的治疗效果，以主要心血管事件的发生率作为主要终点，同时评估依洛尤单抗长期治疗和进一步降低LDL-C水平的有效性和安全性。研究结果显示，与对照组相比，依洛尤单抗显著降低LDL-C至0.8 mmol/L，降幅达59%（P＜0.001)。在长达120周的持续观察时间内，依洛尤单抗使LDL-C始终保持在较低水平，治疗的有效性持久存在。依洛尤单抗治疗组患者的心血管死亡（HR=1.19，95%CI：1.04~1.37，P=0.01）、心肌梗死（HR=2.04，95%CI：1.78~2.35，P＜0.001）和卒中（HR=1.47，95%CI：1.27~1.70，P＜0.001）风险显著降低。在总体关键二级预防（心血管疾病、心肌梗死和卒中）方面，依洛尤单抗治疗组总事件发生率显著下降都达19%（RR=0.81，95%CI：0.73~0.90，P＜0.001）。其中，出现1次事件的风险降低20%（HR=0.80，95%CI:0.73~0.88）。

 

　　张文斌教授指出，血脂管理是一场长期战役。强有力的降脂药物的出现，使得临床试验能够探索更低LDL-C水平的获益和安全性，也使得更低的LDL-C目标值的实现成为可能。在PCSK9抑制剂治疗效果明确的前提下，学界进一步推出“高风险、高获益”治疗策略。2018年发表于《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal)的研究结果显示，PCSK9抑制剂使用10年以上的人群中，高剂量治疗人群能较快实现大幅度心血管风险降低，但使用较低剂量治疗的人群如果治疗时间足够长，也可达到高剂量治疗的效果。

 

FOURIER研究：依洛尤单抗对心血管事件的改善情况

 

FOURIER研究：依洛尤单抗对总体关键二级预防事件的改善情况

 

　　专家简介

 

 

　　张文斌，男，复旦大学心血管病学博士，哥伦比亚大学心血管病学博士后，副主任医师，副教授，硕士生导师，心脏血管造影和介入学会会员（FSCAI），美国心脏病学会国际成员。就职于浙江大学医学院附属邵逸夫医院，任心内科医护联合第一支部书记、浙江大学医学院研究生德育导师，负责下沙院区心内科日常事务。担任浙江省医学会老年医学分会第七届委员会青委会委员、医促会预防与治疗分会青委会委员、浙江心血管青年医师联盟联合理事长、卫计委冠心病介入诊疗培训导师。对于心内科常见病和危重症的诊治和处理经验丰富，擅长复杂冠心病介入诊疗、难治性高血压和心力衰竭的治疗，独立开展冠心病介入诊疗手术数千例，在腔内影像学指导冠脉介入、经桡动脉复杂冠脉介入及完全闭塞病变冠脉介入治疗中有着丰富的经验。主持各类基金12项，其中国家自然基金1项，浙江省自然基金2项，以第一作者/通讯作者在国际高质量杂志发表文章近10篇。