编者按：随着今年ADA年会上第4个SGLT2抑制剂的心血管结局临床研究（CVOT）VERTIS-CV研究以及ESC年会上EMPEROR-Reduced研究结果的公布，这类药物的降糖外获益正逐渐变得清晰起来，心衰获益成为了SGLT2抑制剂的“标配”。今天就让我们一起来回顾一下这组奇妙的搭配吧！

 

　　今天，如果有人问SGLT2抑制剂是什么，答案已不再仅仅是一种创新型降糖药物，尽管它的出身是降糖，它的本职也依旧是降糖。这些年来陆续公布的CVOT的发现，结合科研人员对SGLT2抑制剂作用机制的不断探索，SGLT2抑制剂正以火箭般的速度打破2型糖尿病合并心衰治疗药物的格局。

 

 

　　2015年EASD年会期间，当研究者公布SGLT2抑制剂第1项CVOT——EMPA-REG OUTCOME研究结果时，会场响起了热烈掌声，当时的参会者都有一种预感，这类药物将改变某些治疗领域的格局。之后的5年里，卡格列净的CANVAS研究与CREDENCE研究、达格列净的DECLARE-TIMI 58研究与DAPA-HF研究以及埃格列净的VERTIS-CV研究结果陆续公布。这些研究结果显示了SGLT2抑制剂在心衰获益方面的一致性，且无论合并心衰高风险还是具有心衰病史，SGLT2抑制剂均显著降低T2DM患者的心衰住院风险（图1）。降低心衰住院风险的获益，就像一道独特的风景线，使得SGLT2抑制剂在众多新型降糖药中脱颖而出。

 

图1. 无论合并心衰高风险还是具有心衰病史，SGLT2抑制剂均显著降低T2DM患者的心衰住院风险

 

　　2020加拿大心衰管理指南、2018中国心衰指南以及2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南等各国糖尿病和心血管指南已将SGLT2抑制剂作为预防和延缓心衰的标准治疗药物。其中，2020 ADA指南指出，以ASCVD、心衰、慢性肾病为主的患者无需考虑血糖达标情况，优先推荐SGLT2抑制剂。《中国成人T2DM合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐，不论HbA1c是否达标，建议联合SGLT2抑制剂，以降低心衰住院或进展风险（Ⅰ，A）。

 

　　天生的一对：排糖的同时改善血流动力学

 

　　SGLT2抑制剂的研发初衷是作为一种降糖药物，其作用机制是通过抑制肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2，阻止肾脏对葡萄糖的重吸收并促进尿糖排泄，从而降低血糖。其中，卡格列净100 mg、达格列净10 mg与恩格列净10 mg的24小时尿葡萄糖排泄量可分别达到100 g、70 g及64 g（图2）。从SGLT2抑制剂的临床疗效来看，此类药物可降低HbA1c达0.5%~1.0%。

 

图2. 3种SGLT2i尿糖排泄量

 

　　那么，这种降糖模式为何能够带来心衰获益呢？目前对于SGLT2抑制剂心衰获益机制尚未完全明确，但从现有证据不难看出，SGLT2抑制剂在阻止肾脏对葡萄糖重吸收的同时，协同转运蛋白的另一作用机制发挥了重要的心衰获益作用，即促进了尿钠排出，由此带来的渗透性利尿作用对血流动力学的改善可能是SGLT2抑制剂心衰获益的重要机制之一，由此减少血浆容量，降低血压及心脏前后负荷，缓解血管壁应力，改善心肌舒张水平，从而起到改善心衰症状和心脏功能的作用。排糖与排钠，使得SGLT2抑制剂天生就具备了降糖与降低心衰风险的可能（图3）。

 

图3. SGLT2抑制剂改善心衰的可能机制

 

　　SGLT2抑制剂的心衰获益也并不单纯有代谢改善及血流动力学改善两方面，它是一种累积效应。酮体生成带来的心脏能量改善、抑制钠氢交换器3（NHE）后降低心肌细胞胞质钙水平等都是近年来对于SGLT2抑制剂心衰获益机制的假说。相信未来还有更多心衰获益机制的涌现。

 

　　更多的发现：MACE获益各有异同

 

　　当然，SGLT2抑制剂降糖外获益远不止心衰住院风险的下降。对于众多CVOT的主要终点3点MACE（主要心血管不良事件），SGLT2抑制剂恩格列净与卡格列净均被证实具有降低3点MACE的获益，其中恩格列净EMPA-REG OUTCOME研究是在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中进行的，而卡格列净CANVAS研究人群进一步扩大至合并心血管高危人群或合并心血管疾病的2型糖尿病患者。而另两种SGLT2抑制剂并未在CVOT中证实获益，其中的原因似乎与研究本身无关，还需进一步研究探索是否与药物结构本身相关（图4）。

 

图4. SGLT2抑制剂结构不同与MACE结果不同的相关性值得探索

 

　　结语

 

　　基于上述原因，大家对于SGLT2抑制剂的认识越来越明朗。可以确定的是，这类药物在降糖的同时可以降低心衰风险，当然其中有些SGLT2抑制剂的获益远不止这两项，比如卡格列净在CREDENCE研究中展现了显著的肾脏硬终点获益。相信随着未来研究证据的积累以及机制探讨的逐渐深入，SGLT2抑制剂这个跨界明星将走向更广阔的治疗领域！