他汀用于卒中一级预防和二级预防

　　流行病学研究证实，总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高与缺血性卒中相关。一项汇总9万多例他汀试验患者数据的荟萃分析显示，LDL-C降低程度越大，卒中风险降低越多，LDL-C每降低10%，卒中风险降低15.6%。另一项他汀随机试验荟萃分析纳入超过16万例患者，发现LDL-C每降低1 mmol/L（39 mg/dl），卒中风险降低21.1%。在JUPITER试验中，LDL-C<130 mg/dl和C反应蛋白（CRP）>2 mg/L的健康人群，随机服用瑞舒伐他汀20 mg/d或安慰剂，中位随访1.9年，瑞舒伐他汀组卒中风险下降48%，这一获益主要来自缺血性卒中的减少，出血性卒中两组无差异（图1）。基于临床研究证据，各国相关指南均推荐他汀用于卒中预防。

　　2010年美国心脏协会与卒中协会（AHA/ASA）发布卒中一级预防指南，其中指出：对冠心病患者或其他高危人群如糖尿病患者，生活方式干预基础上，应用他汀治疗，达到NCEP（即ATP Ⅲ）指南规定LDL-C目标值，是缺血性卒中一级预防的Ⅰ类推荐（证据水平A）。

　　2011年AHA/ASA发布卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者卒中预防指南，推荐他汀治疗用于卒中二级预防：

　　① 对有缺血性卒中或TIA史，并有动脉粥样硬化证据、LDL-C>2.6 mmol/L（100 mg/dl）且无已知冠心病的患者，推荐使用具有强效降脂效果的他汀治疗，以降低卒中和心血管事件风险（Ⅰ类推荐，证据水平B）。

　　② 对动脉粥样硬化缺血性卒中或TIA、无已知冠心病的患者，LDL-C水平降低至少50%或<1.8 mmol/L（70 mg/dl）以获得最大益处的推荐是合理的（Ⅱa类推荐，证据水平B）。

　　③ 缺血性卒中或TIA患者伴胆固醇水平升高或冠心病，应根据NCEP Ⅲ指南管理，包括生活方式干预、饮食指导和药物治疗（Ⅰ类推荐，证据水平A）。

　　欧洲卒中组织（ESO）在其2008年缺血性卒中和TIA管理指南中，对一级预防提出减少血管风险因素，其中包括定期检测血胆固醇水平，对高胆固醇血症患者，如LDL-C>3.9 mmol/L（150 mg/dl），应给予生活方式干预和他汀治疗（Ⅰ类推荐，证据水平A）。对二级预防，推荐他汀用于非心因性卒中患者。

　　2011年欧洲血脂异常管理指南对缺血性卒中和TIA的一级和二级预防，提出：

　　① 高危患者推荐使用他汀达到治疗目标（Ⅰ类推荐，证据水平A）。

　　② 有心血管疾病表现的患者推荐使用他汀（Ⅰ类推荐，证据水平A）。

　　③ 非心因性卒中或TIA患者推荐使用他汀（Ⅰ类推荐，证据水平A）。

　　综上所述，各国指南明确表明，对缺血性卒中和TIA的一级预防和二级预防，他汀都是非常重要的临床管理策略之一。

　　延缓或逆转斑块进展是他汀预防卒中的可能机制

　　缺血性卒中和TIA的发病机制与动脉粥样硬化密切相关，他汀对卒中的预防作用与其延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展相关。一项荟萃分析显示，LDL-C降低程度与颈动脉内膜中层厚度（IMT）增加负相关。METEOR研究在亚临床动脉粥样硬化患者中，发现瑞舒伐他汀治疗2年，显着减缓颈动脉IMT增厚速度。SATURN试验则有力证明，强效他汀治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块。2013年国际卒中大会上，一项日本研究对他汀逆转动脉粥样硬化提供了新的证据。

　　这项随机试验纳入60例血脂异常患者，随机接受标准他汀治疗（达到日本指南LDL-C目标值）或强化他汀治疗（比前者更低30%），两组瑞舒伐他汀平均剂量分别为2.9±3.1 mg/d和6.5±5.1 mg/d，随访1年。强化治疗不仅改善血管内皮功能，磁共振检测的胸主动脉斑块也较标准治疗有更显着减退；胸主动脉斑块减退与高敏C反应蛋白（hs-CRP）降低相关（图2）。

　　他汀具神经保护作用

　　2013年AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南指出，他汀除具有降低LDL-C作用以外，还发挥急性神经保护效应，包括对内皮功能、大脑血流和炎症的影响。一项纳入89例患者的小型随机试验，在长期服用他汀患者发生缺血性卒中24 h内停用他汀3天或继续使用，3个月时短暂停用他汀者有更高的死亡率和自理能力丧失。2013年发表的一项荟萃分析汇总27项试验113 148例患者数据，发现急性缺血性卒中发生时给予他汀治疗与临床结果改善相关。缺血性卒中急性期使用他汀的保护作用，值得开展随机临床试验进一步验证。

　　他汀神经保护作用不仅限于缺血性卒中。2013年国际卒中大会上，一项动物实验表明，他汀对蛛网膜下腔出血（SAH）有保护作用。SAH模型大鼠给予安慰剂或瑞舒伐他汀1 mg/kg或10 mg/kg口服，治疗从建模前7天延续至建模后1天。SAH后24 h，瑞舒伐他汀显着改善神经功能评分、大脑水肿和血脑屏障损伤。瑞舒伐他汀还减少激活的小胶质细胞数量、NF-κB激活和肿瘤坏死因子α表达，并下调神经元环氧化酶2和内皮基质金属蛋白酶9表达。这项研究显示，SAH前予瑞舒伐他汀预处理，可通过抑制小胶质细胞激活诱导抗炎反应，减少早期大脑损伤。

　　他汀对卒中后认知功能的影响

　　卒中后痴呆常见，对患者及其家庭带来灾难性的影响，也成为严重的社会问题。卒中后血压和胆固醇升高可能与认知功能进行性下降相关。降低胆固醇水平是否有助于卒中后认知功能减退尚未明确，血压和胆固醇应该降至何种水平也无确切答案。因此，英国正在开展一项前瞻性随机对照临床试验（PODCAST），探索卒中后强化降压和（或）降脂治疗与根据当前指南实施的治疗相比，是否更有益于预防认知功能减退。这项试验将随访8年，纳入3400例患者，强化治疗目标血压为<120 mm Hg，目标LDL-C为<1.4 mmol/L，标准治疗目标血压为<140 mm Hg，目标LDL-C为<3.0 mmol/L。主要终点为Addenbrooke认知检查，次要终点为血管事件、生活质量、功能结果、抑郁和死亡。

　　强化他汀治疗能否预防或减缓卒中认知功能减退，期待更多临床研究探索这一重要问题。

　　总之，他汀已成为缺血性卒中和TIA一级和二级预防的重要手段，其预防机制以及潜在的神经保护作用正得到越来越多的关注和探讨。